NANOTUMOR
RECHERCHE CONTRE LE CANCER

L'organisation cellulaire et la morphologie des organelles est notamment le fruit de l'expression protéique de chaque cellule, expression elle-même sous le contrôle de programmes génétiques et épigénétiques variables en fonction des types cellulaires. Cette "ultrastructure" cellulaire peut être affectée par des changements métaboliques ou pathologiques et nous informe donc sur l'état physiopathologique de la cellule. Le décryptage des liens entre la morphologie et les maladies pourrait aider à établir des diagnostics et déterminer l'avancement / le stade d'un grand nombre de maladies humaines, et notamment en cancérologie (Rozenblatt-Rosen et al., 2020). Le lien entre une ou plusieurs mutations ponctuelles identifiées chez un patient et le défaut cellulaire réel n'est souvent pas simple, car les cellules sont des systèmes complexes dans lesquels l'altération d'un ou plusieurs composants peut avoir des effets distaux, antagonistes ou synergiques difficiles à prévoir. Ainsi, il semble adéquat d'orienter les stratégies thérapeutiques de sorte qu'elles n'aient pas pour objectif le remplacement de la fonction exacte de ou des protéines altérées, mais de remédier aux effets plus généraux en aval qui peuvent être révélés par la morphologie cellulaire. Par conséquent, disposer d'un atlas des paramètres de morphologies cellulaires normales et pathologiques pourrait permettre d'orienter les chercheurs et cliniciens dans leurs efforts de recherche et de traitement du cancer.

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L'un des principaux objectifs du Consortium Nanotumor est donc de construire une première version d'ATLAS des cellules cancéreuses, à différentes étapes de la cascade des métastases, de l'initiation de la tumeur à la formation des métastases. Nous avons l'ambition de caractériser les processus cellulaires des tumeurs et les organelles à haute résolution. L'espace intracellulaire est occupé par de nombreuses organelles qui assurent d'importantes fonctions, et qui sont l'objet d'une dynamique de remodelage constant. En plus d'être responsables du comportement viscoélastique des cellules (Pu et al., 2016), ces organelles sont elles-mêmes soumises à des stress mécaniques extrêmes (par exemple des forces de compression ou de tension) notamment lorsqu'elles sont parties intégrantes de cellules tumorales (van Bergeijk et al., 2016). Une évaluation minutieuse de l'effet des forces mécaniques sur les organelles au cours des différentes étapes métastatiques est cruciale et permettrait de comprendre leurs effets sur les fonctions des organelles, et permettrait par ailleurs l'identification des organelles et éléments du cytosquelette responsables des différences de comportement rhéologiques. La clé de ce projet est donc de faire la lumière sur les altérations des organelles intracellulaires au cours de l'oncogenèse et de les utiliser pour délimiter les mécanismes de base de la tumorigénèse. Notre objectif est également d'établir une stratégie dite "top-down" pour identifier et caractériser les réseaux / complexes protéiques à l'origine du cancer afin d'identifier des cibles d'intérêt thérapeutique.

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Un autre objectif majeur du consortium Nanotumor est d'identifier, de caractériser et de déterminer la structure atomique des complexes macromoléculaires impliqués dans l'oncogenèse, soit identifiés à la suite de la stratégie "top-down", soit déjà étudiés par les membres du consortium. Cela nous permettra, à court-moyen terme, d'initier nos efforts de recherche / design / criblage de médicaments. Des progrès technologiques majeurs permettent désormais d'identifier et caractériser ces larges complexes protéiques, leurs modifications post-traductionnelles, d'étudier leurs fonctions et déterminer leurs structures à une résolution atomique. La caractérisation biochimique et structurelle des altérations des complexes moléculaires à l'origine de cancers sera validée in vivo, leurs structures seront utilisées pour la conception de médicaments in silico et purifiée pour le criblage/l'optimisation in vitro.

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Pour la coordination de NANOTUMOR, Jacky G. Goetz et Patrick Schultz